Gaziantep Kalesi, ilk olarak Hitit krallıkları tarafından çevredeki araziye hakim yüksek bir tepe üzerine inşa edilmiştir.Nüfusun artması ve şehrin genişlemesiyle kale şehrin merkezi haline gelmiştir.Hititliler küçük bir gözlem noktası inşa ederken daha sonra kale olarak genişletilmiştir. 2. ve 3. yüzyıllarda Roma İmparatorluğu tarafından tam bir kale haline getirilen kale, MS nesiller boyu bu şekilde kalmış, İmparator Justinianus döneminde ise genişletilerek bugünkü bilinen son boyutuna getirilmiştir. 2000 yılında yenilenerek restore edilmiştir. Osmanlı Devleti'nin yıkılmasından sonra işgale kalkışan Fransız kuvvetlerine karşı Gaziantep'in kahramanlığını ve savunmasını kutlamak amacıyla günümüzde müze olarak kullanılmaktadır.