Le musée a été fondé en 1899 à l'initiative d'Emilio Bacardi, écrivain et homme politique cubain, mais sa femme Elvira Cape était responsable de sa construction. Au début, le musée était petit et insuffisant pour conserver ses objets de valeur. Par conséquent, la construction du Grand Musée a commencé en août 1922 et cet endroit a été choisi pour sa proximité avec le centre-ville. La construction du musée fut achevée le 28 août 1927 et inaugurée le 27 octobre 1927. Le 12 novembre 1901, le musée fut consacré à la collection de produits naturels, d'objets d'art, industriels, historiques et anthropologiques.